Sergio Aragonés nació en 1937 en un pueblo de Castellón (España), pero su familia, de ideología republicana, tuvo que abandonar su país tras la Guerra Civil española. La familia primero se refugió en Francia, y pronto se trasladó al único país que les ofreció asilo, México. Allí, Sergio recibió su educación, llegando a cursar estudios de Arquitectura en la Universidad de México, y también aprendió pantonima bajo la dirección de Alexandro Jodorowsky. Pero su corazón siempre estuvo en la caricatura y la sátira gráfica, oficio que descubrió en el tercer grado, para deleite de sus compañeros y molestia de sus instructores. Colaboró en los periódicos escolares y en cualquier otro lugar donde pudiera imprimir sus dibujos y, a los 17 años, comenzó a vender profesionalmente chistes a una amplia gama de publicaciones mexicanas, entre las que destacan la revista satírica Mano (1962) creada a imagen de la estadounidense Mad, y el espacio semanal que mantuvo durante más de diez años en la revista Mañana.
En 1962, decidió probar suerte en Estados Unidos y llegó a Nueva York con sólo veinte dólares y una carpeta repleta de sus dibujos. Al principio, el trabajo tardaba en llegar y lo que vendía no estaba muy bien pagado, lo que le obligó a trabajar como cantante/poeta en los restaurantes de Greenwich Village y a realizar otros trabajos esporádicos. Las cosas cambiaron cuando se armó de valor para dirigirse a la revista Mad, en cuya redacción fue presentado por el refugiado cubano Antonio Prohias (autor de la popular serie Spy vs Spy).
La primera contribución de Sergio apareció en el número 76 de Mad, con fecha de portada de enero de 1963. Para ese mismo número, también aportó la idea para el gag de la portada (el primero de muchos) y sus primeras viñetas de la serie Marginal Thinking ("Pensamiento Marginal") que se imprimieron en los márgenes de la revista. Desde entonces, ha colaborado en todos los números de Mad excepto en uno (que extravió el servicio de correos) y ha realizado miles de sus singulares caricaturas mudas. También ha publicado 16 libros de bolsillo con recopilaciones de historietas de Mad.
A finales de los años sesenta, Aragonés comenzó a colaborar con DC Comics, guionizando o dibujando algunos números de colecciones como Angel and the Ape, Inferior Five, Young Romance o Jerry Lewis, así como algunas antologías de terror. También fue co creador de obras como el western Bat Lash y la revista de humor Plop! (1973-1976).
A principios de los ochenta, Sergio se asoció con el escritor Mark Evanier para crear las aventuras de Groo the Wanderer (Groonan y Groo el Errante en España). Groo se convirtió rápidamente en uno de los cómics de propiedad de los creadores de mayor duración, superando a muchas de las empresas que lo publicaron. Juntos, Sergio y Mark también han producido otros cómics, como Fanboy, Boogeyman, Magnor, Blair Wich?... y una aclamada serie en la que, juntos, destrozan a personajes de la cultura popular: Sergio Aragonés Massacres Marvel, Sergio Aragonés Destroys DC y Sergio Aragonés Stomps Star Wars.
De nuevo en solitario, en los años noventa Aragonés creó un par de series mudas para la agencia Strip Art Features, The Smokehouse Five y Buzz and Bell, que se distribuyeron en varios países de Europa y en EEUU. Sergio también publicó varias colecciones de chistes mudos como Actions Speak y Louder Than Words, colaboró en varios cómics de Los Simpson y tuvo su propio título para Bongo Sergio Aragonés Funnies.
Aragonés colaboró además en otros medios: fue dibujante en directo en el show de televisión Speak Up America (1980), ha aparecido como intérprete en televisión (entre otras en Laugh-In y Speak Up, America) y en cine (entre otras en Norman, Is That You? y To Kill A Stranger). Su trabajo artístico ha ilustrado cientos de anuncios y artículos editoriales, y su animación ha aparecido en numerosos programas de televisión, como The Shirley MacLaine Special, The Cher Special, The Half-Hour Comedy Hour y Dick Clark's TV Bloopers and Practical Jokes. Por su trabajo en los cómics, han recibido numerosos galardones, incluidos múltiples premios Eisner.
Vive y trabaja en Ojai, California.