Dibujante de cómics que creció desarrollando un estilo muy personal que le capacitaba para dibujar historias de horror o de fantasía, aunque cosechó su primera fama dibujando superhéroes, como Hulk.
Tras acertar a definir su estilo en cómics como Ironwolf (DC Comics) el autor se arriesgó a crear su propio personaje, que él también escribió, para un sello ligado a Dark Horse. El resultado fue Hellboy, una suerte de demonio afincado en nuestro mundo que se dedica a perseguir la amenaza constante de lo paranormal, armado siempre con pistolones, mal genio y un puño indestructible.
Su labor como dibujante no sólo se detuvo en los cómics, también participó en producciones cinematográficas como Dracula (1992), cuya adaptación al cómic también dibujó, Atlantis: the lost Empire (2001, en el diseño de producción) o Blade II (2002). Pero su vinculación mayor ha sido con su 'hijo' Hellboy, que paradójicamente se inspira poderosamente en el carácter del que fue su padre en la vida real. Desde que en 2004 se estrenara la primera película de Hellboy, dirigida por el mejicano Guillermo del Toro, Mignola ha actuado como guionista, productor, escritor y eventual diseñador de la producción de todas las producciones fílmicas asociadas con el personaje: los cortos de animación Sword of Storms (2006), Blood and Iron (2007), Iron Shoes (2007) y el titulado The Phantom Claw (2008), aún por estrenar cuando apareció en las pantallas de todo el mundo la película de imagen real Hellboy II. The Golden Army.