Natural de Bruselas, comenzó su andadura como dibujante en 1946, dentro de la editorial Dupuis, donde creó a importantes secundarios para las historietas de Spirou, entre los que destacan el conocido Marsupilami.
En su colaboración con la revista Tintin, de Éditions du Lombard, Franquin dio vida gráfica a la que quizás haya sido su creación más famosa: Modeste et Pompon. También es de su creación la genial serie de humor Gaston Lagaffe, conocido en España como Tomás, el gafé o simplemente Gastón (1957), en la que depositó más densidad satírica.
Su pasió por el humor negro quedó manifiesta en la obra maestra Idées Noires, serie protagonizada por siluetas que daban fe de la corrupción del mundo, publicada inicialmente en las cabeceras Le Trombone ilustré y Fluidé Glacial (1977).
Franquin ha sido responsable de un total de diecinueve álbumes de Spirou, quince de la serie Gastón Lagaffe y dos de Idées Noires.
Fue merecedor del premio Adamson en 1980.