Nacido y siempre vecino de Bruselas, Jan Van Hamme se formó en ciencias políticas y económicas, destacando por su inteligencia y capacidad de trabajo (consiguió en poco tiempo cuatro títulos universitarios). Dedicó una docena de años a trabajar en el ámbito del marketing, desempeñando labores de abogacía en la empresa Philips-Belgique, hasta que en 1976 decidió dedicarse por completo a escribir.
La elección del cómic fue por influencia de su esposa, que había sido modelo del artista Paul Cuvelier. Incorporado al medio en el momento de máxima popularidad del boom del cómic para adultos, abordó una serie similar a las de Eric Losfeld y surgió Epoxy en 1968, que era menos explícita y más mitológica y que dibujó Cuvelier. Demostrada su valía, pasó a trabajar con autores como Dino Attanasio, Mittéï, Franquin, Geri y siguió con Cuvelier.
Tras varios trabajos sobre series no creadas por él, Van Hamme desarrolló un guion atípico que sedujo al editor de la revista Tintin, Greg, titulada "Historia sin héroes". La obra, pese a publicarse sin gran promoción cosechó el aprecio de público y crítica por su planteamiento dramático y ganó el premio Saint-Michel. A partir de ahi, Van Hamme comenzó a colaborar asiduamente con Tintin, revista para la que desarrolló series con personajes en el filo, como Domino, en 1974 y con André Chéret; Michael Logan, en el mismo año; Tony Stark, un wéstern con Edouard Aidans, en 1976; con el polaco Grzegorz Rosinski desarrolló la fantasía vikinga Thorgal, que obtuvo un gran éxito desde la salida del primer álbum en 1980; para William Vance, en 1984, escribió la serie de espionaje XIII, inspirada en las novelas de Bourne de Robert Ludlum, con mayor éxito todavía...
Muy concienciado políticamente, Van Hamme también participó en guiones de televisión y en textos con calado político. Finalmente eso acabó decantándose en sus historietas, y mostró su descontento con el modo de conducir el socialismo que había demostrado el gobierno de Mittérand, terminó escribiendo una ficción distópica titulada SOS Bonheur desde el año 1984, que se publicaría en álbum entre 1988 y 2001. Vería la luz con anterioridad, por lo tanto, su siguente proyecto (para Casterman), una versión del Nuevo Testamento desde la perspectiva de lo fantástico que nosotros conocemos como El Gran Poder de Chninkel, el cual llevó dibujos de Rosinski, y que también fue un éxito de público y crítica durante los años ochenta, ya que ganó premios en Alpages en Sierre y en Angulema.
En 1990, tras un periodo corto dedicado a labores de edición en Dupuis, volvió a crear una nueva serie que mezclaba la aventura con la reflexión social, en este caso centrada en el valor del dinero y la corrupción del poder, Largo Winch, que adaptó desde sus propias novelas y que llevó dibujos de Philippe Francq y edición de Dupuis. Otras obras suyas posteriores no tuvieron tanta repercusión: en 1992, Les Maîtres de l'Orge, con Francis Vallès; Western, en 2001; Wayne Shelton, en 2003; Lady S., en 2004, Rani, en 2009.
También ha sido guionista de televisión durante los años noventa, para la cadena RTBF. Ha sido presidente de la CBBD (el centro belga para la historieta) y se convirtió en gestor de los derechos de la obra de Edgar P. Jacobs, en cuya serie principal, Blake y Mortimer, se ha implicado con el fin de mantenerla viva a partir del año 1996.
Su último trabajo original, Le Télescope, de 2009, es una reflexión sobre la inmoralidad en la sociedad actual.