Kirkman comenzó en los cómics por el ala independiente, escribiendo la irreverente obra Battle Pope para el sello Funk-O-Tron en 2000, con dibujos de Tony Moore. Con esa tarjeta de visita, y la serie Science Dog, que publicó junto a Cory Walker, sedujo a los editores de Image, que le contrataron para trabajar en SuperPatriot y en Tech Jacket. Al poco, en 2003, junto a Walker de nuevo, lanzaron Invincible, una serie en la que exploraban el interés de un adolescente por la consecución de poderes con un acercamiento más realista.
Poco despues de iniciar Invencible, Kirkman y Moore lanzaron la propuesta The Walking Dead, una serie ambientada en un futuro posapocalíptico plagado de zombis, para cuyos guiones tuvo que pedir ayuda a Charlie Adlard. La serie gozó de un tremendo éxito, tanto que fue llevada a la televisión multiplicando su celebridad enormemente (así como el capital de Kirkman, porque fue uno de los productores ejecutivos de la serie). Otros guiones para Image de este autor han sido: Savage Dragon: God War, Brit, The Astounding Wolf-Man, Haunt, Image United, Guardians of the Globe, Super Dinosaur, The Infinite, Thief of Thieves y Oblivion Song, entre otras series cortas y otros lanzamientos singulares.
Kirkman también ha escrito guiones para Marvel, para series como: Sleepwalker, Captain America, Marvel Knights 2099, Jubilee, la popular Marvel Zombies, Ultimate X-Men e Irredeemable Ant-Man. Pero al final del año 2008, Kirkman se convirtió en socio empresarial de Image Comics y dejó de escribir para Marvel, aunque sí participaría en un guión para su línea MAX y en algún tebeo posteriormente a esa fecha.
Desde 2007, Kirkman ha invertido más esfuerzos en el ambito audiovisual. Ha trabajado en la serie Pilot Season de Top Cow, orientada a crear ideas para ser adaptadas al cine; ha creado el subsello Skybound, dirigido a producir ficción televisiva; ha producido y escrito para la serie derivada Fear the Walking Dead; ha creado la serie de exorcistas Outcast, que tambien fue adaptada a la televisión (Cinemax), y ha trabajado en otros proyectos para la pequeña pantalla, como Air, Five Year y prepara una revisión de la película Un hombre lobo americano en Londres.
Desde el año 2011 inició una serie de novelas ambientadas en el universo de Walking Dead. Hasta 2017 había escrito ocho. También ha tomado parte en la producción de los videojuegos inspirados en este cómic.
A su hijo le ha llamado Peter Parker.