Formado en el Ontario College of Art de Toronto, estéticamente se sintió interesado por los ilustradores de la revista The New Yorker y, en el ámbito del cómic, por la obra de Schulz y los Hernandez Brothers.
En 1991 lanzó su propio tebeo en Montreal, Palookaville, editado por Drawn & Quarterly. Esta obra evolucionaría luego en la serie It's a Good Life, if You Don't Weaken, compilada en libro en 1996, por el cual obtuvo dos premios Ignatz al año siguiente. Sus siguients obras también fueron bien apreciadas: Clyde Fans en 2000 (con segunda parte en el año 2003), Vernacular Drawings en 2001, Wimbledon Green en 2005, George Sprott en 2009, The Great Northern Brotherhood of Canadian Cartoonists en 2011, Who Could That Be At This Hour? en 2012, When Did You See Her Last? en 2013, Shouldn't You Be In School? en 2014 y Why is This Night Different From All Other Nights? en 2015 (estas últimas obras fueron colaboraciones con el novelista Lemony Snicket).
Curiosamente, Seth ha obtenido más premios y aprecios por su otra ocupación, la de diseñador de libros y compilador de obras clásicasde la historieta, destacando su nueva edición de las tiras de Schulz The Complete Peanuts en el sello Fantagraphics Books. Esta obra fue premiada con un Harve y un Eisner en 2005, por el diseño y la presentación, respectivamente. También se encargó del rescate de The Collected Doug Wright.
También es ilustrador de revistas, discos y de libros.