Dibujante de historieta y humor gráfico para la prensa estadounidense que se hizo popular con la serie Glamor Girls.
Comenzó a dibujar para el diario Kansas City Star y luego para el Chicago American. Se sumó a los colaboradores de la agencia Associated Press y creó el personaje Puffy the Pig en 1930, una serie que sería continuada por Milton Caniff en 1931.
Sus primeras series con sus típicas chicas (pizpiretas, de torneadas piernas y cintura de avispa) fueron Oh Diana y Modest Maidens, convirtiéndose esta en un éxito de público tal que le obligó a dejar la anterior serie en suspenso.
Tras paladear el éxito su vida se quebró debido a su divorcio y paso un tiempo alcoholizado (contrajo incluso la tuberculosis) hasta que el magnate de la prensa William Randolph Hearst le ofreció regresar al medio, y fue entonces cuando creó Glamor Girls para la agencia King Features Syndicate. También fue un sonoro éxito, y Flowers no dejó de dibujar la tira hasta su muerte. En España, Glamour Girls apareció en TBO de Ediciones B en 1988 con el título Guapísimas.
A fines de la década de 1940 se publicó un libro de Avon con caricaturas hechas por Flowers que fue un rotundo éxito editorial. Ese trabajo fue recuperado por Alex Chun dentro del volumen The Glamour Girls of Don Flowers publicado por Fantagraphics en 2005 con un prólogo de Sergio Aragones.