Guionista de historietas, que ha trabajado en el género negro con aportes de especial calidad (100 Bullets), aunque también ha escrito historietas de superhéroes (Superman) y de horror (Hellblazer).
Nacido en Cleveland, comenzó a trabajar en el apartado de redacción y edición en el sello Comico, que fue en el cual se inició en la escritura de cómics profesionalmente, a mediados de los años noventa, en la colección Primer. El siguiente paso fue colaborar para DC Comics, primero con un guión para Weird War Tales, en 1997, tras lo cual se unió a la legión de buenos guionistas que se sumaron al reclamo del sello anexo Vertigo, para el cual hizo guiones del género que más le atraía: el negro. Trabajó, desde 1998, en las series Gangland, Johnny Double, Hearthrobs, Strange Adventures, y con paradas puntuales en títulos superheroicos, como en Batman: Gotham Kniths en el año 2000.
En 1999 comenzó a escribir las historietas de un nuevo lanzamiento que iba a abanderar otro de los ramales genéricos de éxito en Vertigo: 100 Bullets. Esta serie policíaca se convirtió en el mascarón de proa de la denominada "crime line" de Vertigo, en la que se narraban historietas con el crimen como escenario y en las que se lanzaba una mirada intensa hacia la violencia, la maldad y el asesinato, esbozando toda una reflexión sobre la justicia y su aplicación en la sociedad. Esta serie también se hizo popular por el excelente trabajo de su dibujante, el argentino Eduardo Risso.
Al mismo tiempo, Azzarello trabajó en Vertigo sobre personajes ligados a la esfera de lo fantástico, como fue el caso de Hellblazer, de quien se ocupó a lo largo de treinta números de su serie entre 2000 y 2002, en los que colaboró con M. Frusin, R. Corben, o G. Davis, entre otros autores. En estos primeros años del nuevo siglo, también se vio su firma en lanzamientos como Vertigo Secret Files, Flinch (donde escribió guiones para el español Javier Pulido) o Winter's Edge, todo series de Vertigo.
En 2002, se dio un breve paseo por Marvel, para escribir historietas de Cage o Spider-Man's Tangled Web, pero pronto volvió al redil, a tebeos como Deathblow o Wildstorm Summer Special, de Wildstorm (ligada a DC), 9-11 (lanzamiento especial también de DC), y otros títulos variados de esta empresa: Sgt. Rock, Batman: Broken City, Superman: For Tomorrow, Lex Luthor: Man of Steel, JSA All-Stars, DC Comics Presents, Doctor 13 o Solo, todas ellas entre 2002 y 2005.
De su producción reciente destacan especialmente varios lanzamientos dignos de comentario: Loveless (2005-2008), un western crespuscular y violento publicado bajo el sello Vertigo, Joker (2008), un libro de historietas protagonizado por un cruento Joker que anecdóticamente tenía la apariencia perturbadora que exhibió en el filme de 2009 -aunque fue coincidencia-, y Filthy Rich (2009), una graphic novel criminal que dibujó el español Víctor Santos.
En su obra destaca su sólida construcción de personajes y el tratamiento directo, explícito y cruel de la violencia.
Ha sido reconocido con el Eisner Award en 2001, junto a Risso, por su trabajo en 100 Bullets.