La obra más importante de Updike fue la serie de novelas sobre su famoso personaje Harry Conejo Angstrom (Corre, Conejo; El regreso de Conejo, Conejo es rico, Conejo en paz y la novela de evocaciones y remembranzas del personaje, titulada Conejo en el recuerdo). De la famosa tetralogía, Conejo es rico y Conejo en paz le permitieron ganar sendos Premio Pulitzer en 1982 y 1991, respectivamente. Describiendo su famoso personaje como "el protestante de clase media de un pequeño pueblo norteamericano", Updike, bien conocido por su escritura prolífica, que raya en un cuidado casi artesanal, llegó a publicar 22 novelas y más de una docena de colecciones de historias cortas, así como poesías, ensayos, críticas literarias e, incluso, libros para niños. Cientos de sus historias, reportajes y poemas han ido apareciendo regularmente en el semanario The New Yorker desde 1950. Su trabajo como escritor explora habitualmente las motivaciones humanas sobre el sexo, la fe, la razón última de la existencia, la muerte, los conflictos generacionales y las relaciones interpersonales