Su nombre de nacimiento fue Shigueru Mura y desde crío mostró talento para el dibujo a la par que una extraña atracción por lo espectral, los duendes y los fantasmas domésticos, los yokai.
De joven participó en la II Guerra Mundial en Nueva Guinea, en uno de cuyos bombardeos perdió el brazo izquierdo. Pero esto no amilanó a Shigueru que, manco, debutó como dibujante de kamishibai, primero, y de kashibon manga después. Este periodo abarcó los años 1957 y 1958. Kitaro, su gran creación, apareció tempranamente, en 1959, en seno de la serie protagonizada por la fantasmal familia Yurei Ikka. El personaje del niño monstruo se hizo tan popular que logró serie propia en 1965, la titulada Ge Ge Ge no Kitaro, pero antes de este año había ya urdido nuevas series en las que también había intervención de lo sobrenatural: en 1963, Kappa no Sampei, otra de monstruos, en 1964, Akuma-kun, en la que se invoca al demonio, en 1965 Terebi-kun, de un niño que puede penetrar en el televisor, y luego, en 1967, Renkinjutsu, sobre alquimia.
Mizuki ha sido versátil, pues no sólo dibujó, también escribió novelas, y ha sido ensayista sobre ocultismo, esoterismo y el folclor sobrenatural nipón. De hecho, él fue el autor del Yokai Jiten, o Diccionario de los espectros, todo un tratado sobre la monstruosidad y los fantasmas, a los que llegaba a describir mediante cortes anatómicos.
La fuerte vinculación familiar o local de su producción ha hecho que sea poco conocido fuera de Japón hasta recientes fechas, si bien se trata de uno de los mayores creadores de manga de todos los tiempos.
En su pueblo natal, Sakai-Minato las calles están llenas de estatuas de bronce inspiradas en sus personajes. En 2003, fue abierto allí el Museo Shigeru Mizuki. En su país natal ha recibido abundantes y variados premios; en Europa, tardíamente: su clásica obra Nonnonbâ recibió el premio al Mejor Álbum en el festival de Angulema de 2007.