Ordenado sacerdote en 1968, al año siguiente se le encargó la coordinación de la redacción romana de la revista de historietas Il Giornalino, creada en 1924 por el beato Giacomo Alberione, fundador de la Società San Paolo. En 1976, Tommaso Mastrandrea, a quien todos llamaban Don Tom, pasó a dirigir Il Giornalino, cargo en el que permaneció hasta 1999. Bajo su dirección, la revista alcanzó los 240.000 ejemplares en la década de 1980. Autores como Gavioli, Caprioli, Toppi o De Luca publicaron sus historietas en Il Giornalino en esa época. Además, Mastrandrea escribió numerosos guiones de temática religiosa, entre los que destacan los de Bibbia a fumetti, È lui, Paulus e Il segreto dei quattro codici, sobre la vida y la obra de Giacomo Alberione. En 1999 pasó a dirigir la SAIE, la firma comercial de la Società San Paolo.