Debbie Drechsler nació en Champaign, Illinois, en 1953 pero durante su infancia su familia se trasladó en numerosas ocasiones a distintos puntos de los Estados Unidos. Cursó estudios de ilustración y diseño en el Rochester Institute of Technology a principios de los años setenta e, influenciada por el movimiento feminista y por la revista underground Wimmin's Comix, encontró nuevas posibilidades para expresar su arte que, hasta entonces, se había desarrollado en el campo de la ilustración. Contactó además, con artistas como Richard Sala y Michael Dougan.
Pero no fue hasta 1992 cuando publicó sus primeras historietas en la revista canadiense Drawn and Quarterly, con la serie Nowhere sobre sus experiencias adolescentes, que apareció en formato comic book en cinco entregas, ganando el premio Igntaz “Promising New Talent” de 1997. Esta obra fue posteriormente recopilada en 2002 bajo el título Summer of Love en una edición impresa en dos colores, verde y marrón.
En 1996 Fantagraphics publicó su obra más conocida, Daddy's Girl, una colección de impactantes relatos semi-autobiográficos, cuyo punto de partida es la experiencia de la autora, que trata de diversos temas como el rapto y el incesto.
Sus ilustraciones han sido publicadas en multitud de diarios, revistas y libros de diversas editoriales, como por ejemplo Business Week, U.S. News & World Report, Redbook, Parenting, Child, Texas Monthly, The Boston Globe, Natural Health, Shape, Los Angeles Times, The Oakland Tribune, The Washington Post, Esquire, Spy, Avon Books, Bantam Books, Mercury Press and The Algonquin Press.