Nacida en 1970 en Ohio, empezó en la industria del cómic adaptando al inglés obras japonesas y coreanas. Pronto comenzó a crer sus propios cómics y en su prolífica carrera ha trabajado para Image, Boom, Oni, Humanoids, Dark Horse, DC, Vertigo y Marvel.
En 2011, escribió la serie Osborn que fue ilustrada por Emma Rios, con la que ha colaborado en numerosas ocasiones.
Su obra Bitch Planet publicada en España por Astiberri, es una novela gráfica protagonizada por mujeres y con un fuerte mensaje feminista. Este cómic, junto a Captain Marvel y Pretty Deadly han situado a DeConnick como una de las guionistas más influyente en la industria del cómic y una de las mayores impulsoras de los papeles femeninos en este sector.
Estuvo nominada a un Premio Eisner a Mejor Guionista en 2014, por su serie Bella Muerte, publicada en España por Astiberri.