Hijo de un predicador de Alabama, se percató de que su identidad sexual y su pasión por dibujar se orientaban por el camino heterodoxo en la sociedad de su tiempo. Su primera obra fue The Baptist Student, realizada cuando era adolescente, y su primera serie apareció en un periódico de su instituto.
Su creación más importante de los setenta fue Barefootz, nacida en un periódico estudiantil de Alabama y que luego fue publicada en diversas revistas entre 1971 a 1979 (Snarf, Commies from Mars, Comix Book y otras cabeceras del ámbito underground). Está protagonizada por un joven aparentemente dulce que se desenvuelve en un mundo caótico, que para su autor representó la dificultad que él vivió para declarase abiertamente gay. Esta serie fue recogida en varias antologías por Kitchen Sink Press, Barefootz Funnies.
Cruse fue muy prolífico y colaboró en muchos proyectos, sobre todo antológicos, como los de Jennifer Camper sobre la cultura queer Juicy Mother o en otras, como Qu33r, No Straight Lines o Theater of Terror!. Era experto en la parodia (solo hay que ver su Little Lulu) y muy irónico, por ello fue capaz de publicar en publicaciones muy diverso sesgo, como: Heavy Metal, Bizarre Sex, Eclipse Magazine, Dope Comix, U-Comix, The Spirit, Anithing Goes!, Pox, Young Bottoms Love, Splat!... incluso fue reclamado para antologías de imágenes como Superman the Man of Steel Gallery, Images of "Omaha", Spirit Jam.
Tras mudarse a Nueva York, en 1979, Cruse decidió crear una serie con personajes homosexuales, Wendell, que tuvo gran éxito, la cual interrumpió solamente para abordar una obra de mayor calado, Stuck Rubber Baby (que sería publicada por Paradox Press en 1995). Esta obra, ambientada en los años sesenta y con las luchas por los derechos civiles de fondo, explora los prejuicios racistas y homófobos de los norteamericanos. En 1996, este tebeo recibió los Premios Eisner y Harvey y el de la crítica en el Festival de Angulema.
En 2009, Howard Cruse autoeditó From Headrack to Claude, una antología de sus cómics con temática gay que él aderezó con comentarios sobre su carrera o sobre su vida. Con el paso del tiempo, su obra se ha confirmado como una de las más influyentes en la conciencia del respeto a la diversidad sexual.
Desde 1979 y hasta el día de su muerte, compartió su vida en Jackson Heights (Nueva York) con el editor y activista político Ed Sedarbaum.